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双重免疫反应破坏肿瘤

发布时间:2018-05-16 点击量:15

T细胞 - 针对发现和破坏特定抗原的免疫细胞 - 是适应性免疫反应的关键。在该图像中,最上一行在未处理小鼠中显示少量T细胞,而下行显示在免疫治疗处理后产生的许多T细胞。

em使用四种不同疗法的组合,麻省理工学院的研究人员揭示了一种破坏小鼠肿瘤的新疗法。 / em

利用人体自身的免疫系统摧毁肿瘤是一个诱人的前景,尚未发挥其全部潜力。然而,麻省理工学院的一项新进展可能使这种被称为癌症免疫疗法的策略更接近现实。

在这项新研究中,研究人员使用了四种不同疗法的组合来激活免疫系统的两个分支,产生协同攻击,导致小鼠中大的侵袭性肿瘤完全消失。

“我们已经证明,通过正确的信号组合,内源性免疫系统可以常规克服大型免疫抑制肿瘤,这是一个尚未解决的问题,”生物工程和材料科学与工程教授Darrell Irvine说,麻省理工学院的科赫综合癌症研究所。

这种方法可以用于靶向许多不同类型的癌症,还可以使免疫系统“记住”靶标并摧毁原始治疗后出现的新癌细胞。

Irvine和Dane Wittrup是化学工程和生物工程的碳P杜布斯教授和科赫研究所的成员,他们是这项研究的高级作者,该研究出现在10月24日在线版的“自然医学”杂志上。 ;。该论文的主要作者是麻省理工学院研究生凯利莫伊尼汉和麻省理工学院博士研究生卡里欧宝。

多重攻击

肿瘤细胞常分泌抑制免疫系统的化学物质,使人体难以自行攻击肿瘤。为了克服这个问题,科学家们一直在试图找到刺激免疫系统行动的方法,大多数人都将精力集中在免疫力这两个方面 - 先天免疫系统和适应性免疫系统中的一个或另一个方面。

先天系统由非特异性防御​​体系组成,如抗菌肽,炎症诱导分子,以及巨噬细胞和自然杀伤细胞等细胞。科学家们试图通过传递抗体来攻击肿瘤,这种抗体能够锁定肿瘤细胞并招募成功攻击所需的其他细胞和化学物质。

去年,Wittrup表明,只要给予治疗,递送抗体和IL-2(一种有助于增强免疫应答的信号分子)可以在小鼠中阻止侵袭性黑素瘤肿瘤的生长。然而,当研究人员还将T细胞与抗体-IL2疗法一起递送时,这种治疗效果更好。 T细胞 - 针对发现和破坏特定抗原的免疫细胞 - 是免疫系统第二部分 - 适应系统的关键。

大约在同一时间,尔湾的实验室开发了一种新型T细胞疫苗,通过锁定血液中的蛋白质白蛋白,搭载到淋巴结。一旦进入淋巴结,这些疫苗可刺激产生大量针对疫苗靶标的T细胞。

在两项研究结果出来后,Irvine和Wittrup决定考虑将他们的治疗结合起来可能会产生更好的反应。

Irvine说:“我们有这种非常好的淋巴结靶向疫苗,可以驱动非常强的适应性免疫,而且他们有这种组合能够非常有效地招募先天免疫,”Irvine说。 “我们想知道我们是否可以将这两者结合在一起,并尝试产生一种更加完整的免疫反应,从而将免疫系统的所有部分聚集在一起,对抗肿瘤。”

最终的治疗由四部分组成:靶向肿瘤的抗体;针对肿瘤的疫苗; IL-2;和阻断PD1(T细胞上发现的受体)的分子。这些分子中的每一种在增强对肿瘤的整体免疫反应中起关键作用。抗体刺激募集另外的有助于激活T细胞的免疫细胞;疫苗刺激可以攻击肿瘤的T细胞的增殖; IL-2帮助T细胞群快速扩张;并且抗PD1分子帮助T细胞保持更长时间的活性。

消除肿瘤

研究人员在植入了三种不同类型的肿瘤 - 黑色素瘤,淋巴瘤和乳腺癌的小鼠中测试了这种联合治疗。这些类型的工程肿瘤比植入小鼠的人类肿瘤更难以治疗,因为它们抑制针对它们的免疫应答。

研究人员发现,在所有这些小鼠品系中,大约75%的肿瘤被完全消除。此外,六个月后,研究人员将肿瘤细胞注入相同的小鼠,发现他们的免疫系统能够完全清除肿瘤细胞。

“据我们所知,没有人能够摄取那么大的肿瘤,并用完全由注射生物分子药物而不是移植T细胞组成的疗法来治疗它们,”Wittrup说。

“利用荷瘤小鼠(或人类)的现有内源性正常T细胞库克服T细胞转移的需要,使得该疗法更易于在临床中应用,”MD Anderson医学博士副教授Willem Overwijk说道,癌症中心,谁没有参与研究。

“总的来说,这是一个非常复杂,巧妙的工程组合疗法,具有许多独特的性质,可以产生非常强大的抗肿瘤活性,”Overwijk说。 “在庆祝这一令人兴奋的成就之后,还有很多工作要做,将所学的经验教训和观察到的原理转化为癌症患者的治疗方法。”

使用这种方法作为模板,研究人员可以用其他类型的抗体和疫苗来替代不同的肿瘤。欧文实验室正在研究的另一种可能性是开发可用于治疗肿瘤的治疗方法,即使科学家不知道该类型肿瘤的特定疫苗靶点。

该研究得到了国家癌症研究所,国立卫生研究院,科赫研究所和达纳法伯/哈佛癌症中心,V基金会和Ragon研究所之间的桥梁项目合作伙伴的科赫研究所支持核心资助。 MGH,麻省理工学院和哈佛大学。

出版物:Kelly D Moynihan等人,“通过结合先天免疫应答和适应性免疫应答的联合免疫疗法根除小鼠中大肿瘤的建立”,Nature Medicine(2016)doi:10.1038 / nm.4200

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton