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新的纳米粒子测试可以加速药物开发

发布时间:2018-05-16 点击量:4

em一组研究人员设计了一种快速测试不同纳米粒子的方法,以查看它们在体内的位置,帮助识别用于基因递送或RNA干扰的粒子。 / em

许多科学家正在寻求通过提供能够打开或关闭基因的DNA或RNA来治疗疾病的方法。然而,这一领域取得进展的一个主要障碍是找到了将遗传物质安全运送到正确细胞的方法。

将RNA或DNA链包裹在微小颗粒中是一种有前途的方法。为了加速这种给药车辆的开发,来自麻省理工学院,乔治亚理工学院和佛罗里达大学的研究小组现在已经设计出一种方法来快速测试不同的纳米粒子以查看它们在体内的位置。

“药物输送是一个非常重要的障碍,需要克服,”前麻省理工学院研究生詹姆斯达尔曼说,他现在是佐治亚理工学院的助理教授和该研究的主要作者。 “无论他们的生物作用机制如何,所有的遗传治疗都需要安全和特异的药物输送到你想要治疗的组织。”

在美国国家科学院院刊中描述的这种方法可以帮助科学家将遗传疗法的目标定位到身体中的精确位置。

“它可以用来确定一个纳米颗粒到达某个特定的地方,然后利用这些信息,我们就可以开发纳米颗粒,并考虑到特定的有效载荷,”麻省理工学院化学工程系副教授和成员Daniel Anderson说。麻省理工学院Koch综合癌症研究所和医学工程与科学研究所(IMES)。

该论文的高级作者是安德森;罗伯特兰格,麻省理工学院David H. Koch研究所教授和科赫研究所成员;和佛罗里达大学教授Eric Wang。其他作者包括研究生Kevin Kauffman,麻省理工学院毕业生Yiping Xing和Chloe Dlott,麻省理工大学本科Taylor Shaw以及Koch Institute技术助理Faryal Mir。

针对疾病

寻找一种可靠的方法将DNA提供给靶细胞可以帮助科学家意识到基因治疗的潜力 - 通过提供替代缺失或缺陷型的新基因来治疗囊性纤维化或血友病等疾病的方法。新疗法的另一种有希望的方法是RNA干扰,可用于通过用称为siRNA的短链RNA阻断过度活化基因来关闭过度活化基因。

然而,将这些类型的遗传物质提供给人体细胞已被证明是困难的,因为人体已经形成了许多防御外来遗传物质如病毒的防御机制。

为了避开这些防御,安德森的实验室开发了纳米粒子,包括许多由脂质分子制成的保护遗传物质并将其运至特定目的地的纳米粒子。这些颗粒中的许多会倾向于积聚在肝脏中,部分原因是肝脏负责过滤血液,但找到靶向其他器官的颗粒更加困难。

“我们擅长将纳米粒子输送到某些组织,但不是全部纳米粒子,”安德森说。 “我们还没有真正了解颗粒的化学成分如何影响到目标的不同目标。”

为了确定有前途的候选人,安德森的实验室通过改变其大小和化学成分等特性,生成数千个粒子库。然后研究人员通过将它们放置在生长在实验室培养皿中的特定细胞类型来测试颗粒,以查看颗粒是否可以进入细胞。然后最好的候选人在动物身上进行测试。但是,这是一个缓慢的过程,并限制了可以尝试的粒子数量。

“我们所面临的问题是我们可以制造更多的纳米粒子,而不是我们可以测试的,”安德森说。

为了克服这一障碍,研究人员决定向每种颗粒添加由约60个核苷酸的DNA序列组成的“条形码”。将颗粒注入动物体内后,研究人员可以从不同组织中检索DNA条形码,然后对条形码进行排序,以查看哪些颗粒在哪里结束。

“它允许我们做的是在一个动物体内同时测试许多不同的纳米粒子,”达尔曼说。

跟踪粒子

研究人员首先测试了以前显示的靶向肺部和肝脏的微粒,并证实他们的确符合预期。

然后,研究人员筛选了30种不同的脂质纳米颗粒,这些纳米颗粒在一个关键性状中有所不同 - 一种称为聚乙二醇(PEG)的成分的结构,聚乙二醇通常添加到药物中以增加其在血液中的寿命。脂质纳米粒子的尺寸和其化学组成的其他方面也可以变化。

每个颗粒也用30个DNA条形码中的一个标记。通过对最终位于身体不同部位的条形码进行测序,研究人员能够识别除肝脏和肺脏以外的靶向心脏,脑,子宫,肌肉,肾脏和胰腺的颗粒。在未来的研究中,他们计划研究是什么让不同的颗粒在不同的组织中变为零。

研究人员还对其中一个靶向肝脏的颗粒进行了进一步测试,并发现它可以成功地提供siRNA,从而关闭凝血因子的基因。

功能基因组学研究中心主任Victor Koteliansky将该技术描述为一种“创新”的方法,以加速识别有前途的纳米粒子以提供RNA和DNA的过程。

“找到一个好的粒子是一件非常罕见的事情,所以你需要筛查大量的粒子。这种方法更快,可以让你更深入地了解颗粒在体内的位置,“Kotelianksy说,他没有参与这项研究。

这种类型的屏幕也可以用来测试其他种类的纳米粒子,例如由聚合物制成的纳米粒子。 “我们真的希望全国各地和全球的其他实验室都会尝试我们的系统,看看它是否适用于他们,”Dahlman说。

该研究由麻省理工学院总统奖学金,国防科学与工程研究生奖学金,国家科学基金会研究生研究奖学金,麻省理工学院本科生研究机会计划,通过凯西和库尔特大理石癌症研究基金的科赫研究所前沿研究计划资助,和国立卫生研究院。

出版物:James E.Dahlman等人,“Barcoded nanoparticles for high throughput in vivo discovery of targeted therapeutics”,PNAS,2017; DOI:10.1073 / pnas.1620874114

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton